指南制定基础

指南概述

• 针对2022版ESC/ERS肺动脉高压诊治指南的更新，聚焦新型通路药物索他西普（激活素信号抑制剂）的应用、随访期间右心导管检查的价值
• 适用人群为成人肺动脉高压诊疗相关医护人员、政策制定者、监管机构，临床应用需结合实际情况与患者共同决策

文献检索情况

• 检索数据库
  • PubMed
  • Cochrane下EBM Reviews系列数据库
• 检索范围
  • PICO1+2：聚焦激活素信号抑制剂治疗PAH相关研究
  • PICO3+4：聚焦PAH患者随访期右心导管检查相关研究
  • 额外补充叙事问题相关检索
• 检索限定
  • 时间范围1990-2025年
  • 仅纳入英文、人类相关研究
• 检索结果
  • PICO1+2合并检索初获247条，去重后最终纳入20项研究
  • PICO3+4合并检索初获1879条，去重后最终纳入56项研究
  • 叙事问题最终纳入20项研究
  • 2026年2月24日更新检索新增36条结果，最终筛选出1项符合PICO1+2研究、4项符合叙事问题研究

文献纳入排除标准

PICO1+2

• 纳入标准
  • 研究人群：各年龄段PAH患者
  • 干预措施：激活素信号抑制剂治疗
  • 对照：安慰剂、标准治疗或不同剂量激活素信号抑制剂
  • 研究类型：随机对照试验、观察性研究、回顾性队列研究、系统评价（含/不含meta分析）
• 排除标准
  • 非PAH疾病、动物研究、基础科学研究
  • 干预非激活素信号抑制剂
  • 非同行评议出版物、会议摘要、无原始数据的出版物、个案报告

PICO3+4

• 纳入标准
  • 研究人群：各年龄段PAH患者，随访期接受过PAH药物治疗且接受过右心导管检查
• 排除标准
  • 非PAH疾病、动物研究、基础科学研究
  • 随访期未接受右心导管检查或未使用PAH药物
  • 非同行评议出版物、会议摘要、无原始数据的出版物

叙事问题

• 纳入标准
  • 研究人群：各年龄段PAH患者
  • 干预措施：激活素信号抑制剂治疗
  • 研究类型：随机对照试验、观察性研究、回顾性队列研究、系统评价（含/不含meta分析）、个案报告/系列
• 排除标准
  • 非PAH疾病、动物研究、基础科学研究
  • 干预非激活素信号抑制剂
  • 非同行评议出版物、会议摘要、无原始数据的出版物

纳入研究基本特征

• PICO1+2纳入20项研究，含7项meta分析、4项3期RCT、1项2b期RCT、2项开放标签延伸研究、3项RCT数据二次分析研究、1项队列研究、2项病例系列；纳入的sotatercept相关RCT偏倚风险评估均为低风险
• PICO3+4纳入56项研究，其中2项系统评价未进入GRADE分级，剩余54项中54项用于PICO3、42项用于PICO4；按研究目的分为7个亚组，涉及右心导管检查对先心病管理、移植eligibility判断、死亡风险评估、治疗决策调整的价值

指南制定流程

• 利益冲突管理：启动时核查，每年更新，投票前及指南定稿时再次确认，存在利益冲突的成员不得参与投票
• 投票规则：采用匿名在线投票，预设70%同意率为通过阈值，最终指南获100%专家组成员同意

疾病背景

• 肺动脉高压是肺小动脉的进展性疾病，未治疗会导致右心功能下降、呼吸困难、运动耐量降低，最终死亡；为高致死性疾病，可导致右心衰竭和死亡，全球标准化患病率约2.3/10万
• 既往治疗针对内皮素、NO-sGC-cGMP、前列环素三类通路，索他西普为首个针对激活素信号通路的药物，2024年获FDA及EMA批准，已被纳入第7届WSPH更新的治疗算法
• 右心导管是诊断肺动脉高压的金标准，随访期间用于指导治疗策略的价值此前未明确

肺动脉高压诊疗路径

• 初始风险评估
  • 非高危：推荐内皮素受体拮抗剂（ERA）+5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）治疗
  • 高危：可考虑ERA+PDE5i+静脉/皮下前列环素类似物（PCA）治疗
• 随访风险分层管理
  • 低危：推荐维持初始治疗
  • 中低危：推荐加用索特西普，可考虑加用司来帕格，或从PDE5i换用利奥西呱
  • 中高/高危：推荐加用索特西普，可考虑加用静脉/皮下PCA
  • 持续中高/高危：可考虑评估肺移植eligibility

索他西普治疗推荐

适用人群

• 推荐加用索他西普治疗：中低、中高、高死亡风险（随访期）且已接受肺动脉高压药物治疗的患者；暂无初始治疗患者的安全性及有效性证据，不推荐使用
• 因证据确定性低，无相关推荐，治疗需个体化决策：低死亡风险（随访期）且已接受肺动脉高压药物治疗的患者；现有证据：相关随机对照研究中低风险患者纳入占比低，暂无法明确该人群用药获益是否与其他风险人群一致
• 强推荐上述适用人群使用索他西普联合背景PAH药物治疗

给药方式

• 每3周皮下注射1次，起始剂量0.3mg/kg体重，目标剂量0.7mg/kg体重；行政负担与其他PAH药物相当
• 部分患者可考虑剂量调整以改善风险获益比，相关价值仍需前瞻性研究验证

疗效证据

中低、中高、高死亡风险患者

• 疗效证据等级为高，基于4项随机对照试验（RCT），结果一致，其中1项因疗效提前终止
• 核心疗效获益：
  • 6分钟步行距离：随访24周时较对照高35.23米（95%CI 25.15-45.32米）
  • NT-proBNP：随访24周时较对照低387.18pg/mL（95%CI 296.32-478.05pg/mL）
  • 住院风险：相对风险0.19（95%CI 0.11-0.35/0.09-0.42），每1000人减少188例住院
  • 临床恶化时间：相对风险0.27-0.28（95%CI 0.20-0.37/0.21-0.38），每1000人减少247-250例临床恶化
  • WHO功能分级改善：相对风险1.72-1.74（95%CI 1.42-2.08/1.24-2.42），每1000人多181例功能分级改善
• 其他疗效结局：
  • 死亡风险：相对风险0.66（95%CI 0.36-1.19/0.28-1.56），每1000人减少19例死亡，证据质量中等
  • 风险状态改善：多数研究提示可降低风险评分，证据质量中等

低死亡风险患者

• 研究局限性：现有研究纳入混合风险人群，无低风险亚组专项分析，证据等级多为低至中度；现有RCT中低死亡风险PAH患者代表性严重不足，暂无法明确获益在纯低危PAH人群中是否一致，获益程度尚不明确
• 疗效数据：
  • 6分钟步行距离增加21.4-29.4m
  • NT-pro-BNP降低308.6-931.5pg/ml
  • 临床恶化风险降低72%（RR 0.28，95%CI 0.18-0.46，中度证据），每千人事件数减少229例
  • 住院风险降低79%（RR 0.21，95%CI 0.06-0.73）
  • 死亡风险无统计学差异（RR 1.18，95%CI 0.43-3.26）
  • 生活质量无显著改善
  • HYPERION试验显示索他司特组低REVEAL Lite 2风险占比高于安慰剂组12.34%
• 整体证据确定性为低；各关键结局证据确定性：6分钟步行距离低、NT-pro-BNP低、临床恶化时间中度、风险状态低

安全性

不良反应类型及表现

• 血液系统不良反应
  • 血红蛋白升高：发生率5.5%-12.8%，暂未报道血栓、高黏滞血症相关并发症，可能需根据说明书调整剂量、临时停药或中断治疗
  • 血小板减少：发生率6.1%-12.8%，罕见导致停药，可临时停药或调整剂量
  • 其他：白细胞减少、贫血
• 出血相关不良反应
  • 整体出血事件发生率21.5%-62.8%，最常见为鼻出血（发生率12.3%-44.2%），其余包括牙龈出血、消化道出血
  • 严重出血发生率5.2%，约50%与合并口服抗凝药相关，严重出血需临时或永久停药，抗凝治疗患者需重新评估抗凝获益风险
• 其他不良反应
  • 毛细血管扩张：发生率10.4%-26.2%，多为轻中度，好发于胸部、面部、肢体，极少数需减量或停药，严重者需停药
  • 心包积液：随机对照研究中发生率约1.9%-2.3%，与安慰剂组相近；真实世界中发生率约5.1%，约半数需穿刺或开窗引流，系统性硬化、使用肠外前列环素类似物的患者风险更高；发生机制尚不完全明确，多不与进展性右心衰竭相关；严重者需心包穿刺/开窗，用药前及治疗中需定期超声心动图评估；部分患者血流动力学多同时改善
  • 肺内分流、肺毛细血管扩张：RCT中罕见，可导致低氧血症，多需停药，目前不确定剂量调整或停药能否完全逆转病变；可疑时需行agitated盐水造影超声心动图检查；部分患者出现新发1级肺内分流，无肺动静脉畸形，临床多同时改善
  • 其他：头晕、皮疹、鼻咽炎、头痛

整体安全性特征

• RCT中不良事件发生率低，严重不良事件、停药率低于安慰剂组；严重不良反应发生率与安慰剂无统计学差异，多数不良反应无需停药，少数因严重出血、无法耐受的不良反应停药
• 真实世界非对照数据提示不良事件发生率可能为中度，暂无不良反应预测因素；尚无数据显示不同风险分层患者的不良反应发生率及严重程度存在差异

实施与管理要求

• 需在肺高压中心接受治疗，定期随访并行相关检查，监测频率结合风险状态、病因、合并症等因素确定；若低危患者使用该药物，同样需在肺高压中心定期随访
• 按良好药物警戒实践上报所有潜在相关不良事件

卫生经济学

• 成本效果因地区医疗体系差异存在不同，增量成本效果比为每质量调整生命年10万-15万美元
• 意大利研究显示3年随访期内加用索他西普可减少138例死亡、289次住院，总疾病管理成本降低11.8%；低危PAH患者加用索他司特后治疗成本大幅上升，索他司特仅对中低、中高、高死亡风险患者具有成本效益，对低危患者无成本效益，大概率不具备成本效益，结果更倾向于对照方案
• 资源需求证据等级为低

其他考虑

• 患者价值观：低危PAH患者对生活质量、运动能力、生存相关结局的价值判断无重要不确定性或差异
• 效果平衡：因低危患者在RCT中代表性不足，缺乏足够数据判断索他司特用于低危患者的获益与不良事件的平衡关系；无数据显示低危患者不良反应发生率较其他风险组更高
• 公平性：PAH以女性患者居多，索他司特可覆盖该相对弱势人群，大概率提升公平性；公平性受不同国家医保报销政策影响存在差异
• 可接受性：由于成本较高，支付方（如保险、医保）对低危患者使用索他司特的接受度大概率较低；患者对索他司特接受度良好，用药管理负担与其他PAH药物无明显差异
• 可行性：暂无低危PAH患者使用索他司特的可行性直接证据；临床使用索他司特无需额外基础设施，但低危人群的直接疗效、成本效益尚不明确

研究空白

• 需进一步获取门脉高压相关肺动脉高压、罕见突变遗传性肺动脉高压、HIV相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压、血吸虫病相关肺动脉高压、肺静脉闭塞病、结缔组织病相关肺动脉高压，以及儿童患者、初治未用药患者的用药数据，同时需明确长期安全性、最优维持剂量、个体化疗效预测因素
• 低死亡风险患者：需开展足够样本量的随机对照研究，明确低风险患者的长期用药获益与安全性，探索血流动力学、右心功能、患者报告结局等指标
• 需进一步识别易发生严重不良反应的高危人群，持续收集真实世界不良反应报告，完善药物警戒

随访期右心导管检查推荐

核心问题

• 针对已接受肺动脉高压药物治疗、随访期间不同死亡风险的患者，是否应通过右心导管复查指导治疗策略

临床应用场景

• 指导先天性心脏病相关肺动脉高压的管理决策
• 评估移植eligibility
• 评估死亡风险
• 作为风险评分的组成部分评估死亡风险
• 指导治疗方案调整

现有证据结果

支持右心导管随访有临床价值的证据

• 先天性心脏病管理场景
  • 纳入4项非随机研究，共507例患者，随访中右心房压、平均肺动脉压、肺血管阻力可用于生存分析
  • 随访后59.4%的患者WHO功能分级改善
• 移植评估场景
  • 纳入3项非随机研究，6分钟步行距离随访较基线平均增加62.3m
  • 纳入3项非随机研究，35%的患者WHO功能分级从III/IV级改善至I/II级
• 死亡风险评估场景
  • 纳入22项非随机研究，共12500例患者，随访6分钟步行距离较基线平均增加63m
  • 纳入16项非随机研究，共7088例患者，随访N末端B型利钠肽原较基线平均下降462pg/ml
  • 纳入29项非随机研究，共9633例患者，平均肺动脉压、心脏指数、右心房压是与生存最相关的右心导管指标
  • 纳入29项非随机研究，共14824例患者，35.7%的患者随访后WHO功能分级改善
  • 纳入13项非随机研究，共8277例患者，随访后低风险患者占比从14.0%提升至37.2%
• 风险评分相关场景
  • 纳入9项非随机研究，共5327例患者，28%的患者随访后风险分层改善
  • 纳入9项非随机研究，共8181例患者，右心房压、平均肺动脉压、心脏指数、混合静脉血氧饱和度与生存相关
• 治疗调整场景
  • 纳入3项非随机研究，共259例患者，随访6分钟步行距离较基线平均增加37m
  • 纳入4项非随机研究，共334例患者，随访后WHO功能分级持续改善
  • 纳入2项非随机研究，共172例患者，随访后风险评分持续改善

不支持右心导管随访有临床价值的证据

• 纳入2项非随机研究，共299例患者，仅肺血管阻力与生存相关，平均右心房压、心脏指数、混合静脉血氧饱和度与生存无显著关联
• 纳入2项非随机研究，共172例患者，未发现右心导管指标与生存的关联

低危患者专项研究结果

• RHC随访不提供死亡风险信息研究：6分钟步行距离基线421±117，随访425±139；生存：110例患者中30例死亡，肺血管阻力（PVR）风险比1.001（95%CI 1.001-1.002），P=0.002；其余风险状态、临床恶化时间、N末端脑钠肽前体、生活质量结局均未报告
• RHC随访作为风险评分组成部分提供死亡风险信息研究：6分钟步行距离基线358.4±166.2，1项研究提示升高48.4；风险状态：4212例患者，基线低危44%、中危40%、高危16%；随访低危51%，中高危49%，28%患者风险改善；临床恶化时间：2508例患者中发生717例事件；N末端脑钠肽前体：基线均值±标准差1517±4630，中位数1776，1项研究提示下降34.4%；生存：7066例患者中609例死亡，生存分析涉及右心房压、心脏指数、混合静脉血氧饱和度等参数；生活质量未报告
• RHC随访指导治疗决策调整研究：6分钟步行距离：2项研究共249例患者，平均升高37.5米（范围27-48米）；N末端脑钠肽前体：2项研究共249例患者，变化范围-125至24.9pg/ml；生存：1项研究162例患者，未发现RHC参数与生存的关联；WHO功能分级：3项研究共324例患者，2项研究提示功能分级持续改善；风险状态：1项研究162例患者，随访时风险状态较基线改善；临床恶化/改善时间、生活质量未报告

证据局限性

• 所有纳入研究均为非随机研究，无未接受右心导管复查的对照组，存在间接性偏倚
• 多数研究存在研究质量不佳、干预组与对照组可比性差、结局ascertainment不足等风险偏倚
• 部分结局指标的统计学意义在不同研究间存在不一致性
• 所有证据的确定性等级均为极低

证据总结

• 右心导管是评估肺血流动力学、基线诊断和分类肺动脉高压的金标准，随访中的应用价值目前尚不明确
• 共纳入54项研究、24408例患者，研究均为观察性队列，无对照组，无法汇总效应值，右心导管随访的实际获益尚不明确；临床应用需结合患者亚组情况及个体特征判断
• 低危患者证据：目前针对低死亡风险肺动脉高压患者随访右心导管的研究证据均为极低质量，均为无对照的观察性研究，关键结局数据存在缺失

推荐意见

• 中低、中高、高死亡风险且已接受肺动脉高压药物治疗的患者：预计检查结果会影响治疗决策时，建议随访期间行右心导管检查指导治疗策略
• 低死亡风险的患者：因证据确定性极低，无相关推荐，需个体化决策；现有研究显示RHC对该人群非侵入性风险分层无额外价值，仅考虑治疗降级时可评估，决策需参考低危状态持续时间、既往残余血流动力学异常、病因、合并症、患者偏好等因素

推荐依据

获益相关

• 随访右心导管可在无创评估基础上提供额外预后信息，可指导治疗方案调整，尤其在治疗升级或降级前参考价值高；RHC可提供非侵入性评估之外的预后信息，支持治疗升/降级决策，相关指标包括心脏指数、混合静脉血氧饱和度、右房压、肺血管阻力等
• 常用血流动力学参考目标：右心房压<8mmHg、心脏指数>2.5L/min/m²、每搏量指数>38mL/m²，需结合临床状态、运动耐力、生物标志物及整体风险评估综合解读

风险相关

• 右心导管为有创操作，但在肺动脉高压中心开展时严重并发症发生率极低，严重不良事件发生率约1.1%，操作相关死亡率约0.055%，在专科中心整体安全性良好
• 操作耗时30-120分钟，仅给患者带来单日诊断负担

卫生经济学相关

• 右心导管费用在不同国家存在差异，但相比肺动脉高压治疗药物总体费用普遍较低
• 肺动脉高压中心已具备开展基线右心导管的人员及设施，随访检查无需额外配置资源
• 资源需求：判定为可忽略，无直接成本证据，基线评估已具备所需设备和技术；资源相关证据质量：极低，无相关成本研究；成本效益：无相关研究证据，低危患者中获益与有创操作风险的权衡尚不明确

可接受性相关

• 欧洲医保体系下检查费用多由保险或国家医疗系统覆盖，患者无直接支出
• 患者虽更偏好无创随访，但明确检查可带来治疗获益时普遍接受该操作；低危患者中接受度可能较低，患者可能更偏好无创随访方式

公平性相关

• 肺动脉高压女性高发，随访右心导管应用于这类相对弱势人群可能提升健康公平性，不同地区医保政策不同可能存在差异

可行性相关

• 肺动脉高压中心具备开展条件，操作对患者和医院的时间、资源负担较低，不同年龄段患者均可耐受；低危患者中可行性尚不明确，整体操作技术成熟，但低危人群中应用的相关数据不足

其他依据

• 低危患者在现有研究中代表性不足，单组研究提示低危患者中侵入性血流动力学评估未提升无创风险分层的价值
• 当前PAH治疗目标为达到低危状态，多数低危患者无需治疗升级；若考虑治疗降阶，随访RHC可能有合理性
• 低危患者因RHC带来的治疗改变可能性更小，接受度可能低于中高危患者，决策需个体化并与患者共同制定

特殊人群应用建议

• 未矫正先天性心脏病相关PAH：评估肺血管阻力等指标，指导分流关闭决策
• 门脉高压相关PAH：评估肝移植eligibility
• 高剂量钙通道阻滞剂治疗的血管应答者：评估长期血流动力学应答；治疗3-6个月需行包括右心导管在内的全面评估，复查急性肺血管反应试验指导钙通道阻滞剂剂量调整；治疗后仍维持WHO功能分级I/II级、血流动力学明显改善（理想状态下平均肺动脉压<30mmHg、肺血管阻力<4WU），可继续钙通道阻滞剂治疗；未达到满意应答的患者需加用其他肺动脉高压靶向药物
• 考虑治疗调整的低危患者，RHC随访可行，尤其考虑治疗降阶时，血流动力学结果可作为后续病情恶化的基线参考
• 低危患者中RHC用于风险分层的价值尚不明确

实施注意事项

• 需由临床医生与患者共同决策，结合患者意愿及检查可接受性个体化判断是否开展检查
• 目前尚无研究比较常规随访右心导管与选择性随访右心导管的优劣，暂不明确最佳检查时机和频率
• 推荐的随访右心导管检查需纳入肺动脉高压中心常规临床工作流程，作为质量指标监测内容
• 肺动脉高压专科中心RHC并发症发生率极低，但低危患者的风险获益比相对不占优势；低危PAH患者随访RHC需个体化决策，由肺动脉高压专科中心纳入常规临床管理

研究方向

• 进一步研究RHC相对现有非侵入性工具的额外价值，需开展研究直接比较随访右心导管与现有无创评估工具的临床价值
• 研发可替代RHC评估肺血流动力学及右心功能的非侵入性方法，如先进超声心动图、磁共振成像
• 需开展研究比较常规与选择性随访右心导管策略的临床获益差异
• 未来PAH治疗目标可能包含疾病缓解，缓解标准大概率包含血流动力学参数，需重新评估随访RHC的价值
• 需研究持续低危患者考虑停胃肠前列环素治疗时，RHC评估的适宜血流动力学参数范围，指导治疗降级决策